Cílená modifikace biologicky aktivních látek

Abstract

V rámci předložené disertační práce byla připravena série 1-adamantylaminů obsahujících mezi adamantanovým skeletem a aromatickým kruhem řetězec s proměnnou polaritou a délkou. Promyšlené zavedení adamantanového skeletu do struktury s již popsanými biologickými účinky může vést ke zlepšení některých farmakologických vlastností takto modifikovaného léčiva. S ohledem na tento fakt bylo následným cílem připravit sérii 2,6,9-trisubstituovaných purinů nesoucích různé 1-adamantylaminy na C6 purinového kruhu a následně studovat jejich biologické účinky na vybraných substrátech. Struktura všech připravených sloučenin byla potvrzena běžně používanými metodami strukturní analýzy. Druhou oblast této práce představovalo studium schopnosti připravených ligandů tvořit inkluzní komplexy s beta-cyklodextrinem (beta-CD). Provedenými experimenty byla potvrzena tvorba komplexů beta-CD:ligand přetrvávajících jak v plynné fázi, tak v roztoku. Hmotnostní spektrometrií a isotermickou titrační kalorimetrií bylo potvrzeno, že stechiometrie komplexů beta-CD:ligand byla ve všech případech 1:1. Geometrie vznikajících komplexů byla navržena na základě 2D NMR experimentů. Z pozorovaných interakcí lze usuzovat, že adamantanový skelet je uvnitř kavity beta-CD orientován blíže jeho sekundárnímu okraji a zbytek ligandu vyčnívá z primárního okraje hostitelské molekuly. Připravené 2,6,9-trisubstituované puriny byly podrobeny testům na jejich enzymatickou a cytotoxickou aktivitu. Inhibiční účinky byly studovány vůči cyklin-dependentním kinasam (CDKs, konkrétně se jednalo o heterodimerní komplex CDK2/cyklin E), které hrají významnou roli při regulaci buněčného cyklu. Antiproliferační aktivita připravených purinů byla zkoumána na dvou typech nádorových buněčných liniích in vitro. U některých sloučenin se projevila schopnost účinně blokovat aktivitu CDKs a/nebo eliminovat růst vybraných typů nádorových buněčných linií.